世界卒中组织将每年的10月29日定为“世界卒中日”,每年设定一个主题宣言。 脑卒中已成为世界人口的第二大死因,仅次于缺血性心脏病。Stroke杂志总编Hackinski指出:“在美国每45秒就发生1个卒中新发或复发病例,每3分钟就有1人死于卒中。”世界卒中日宣言着重阐述6项主要目标:充分调动各界力量预防卒中,把预防卒中和预防心血管病、认知障碍的工作结合起来;建立跨学科卒中医疗队伍;把知识转化为行动;开发新的研究方法;教育公众主动参与;建立全球合作。 《宣言》说,卒中完全可以预防,但老龄化、活动过少、吸烟和快餐加速了卒中、心脏病、糖尿病和血管性认知障碍的日益流行,卒中成为仅次于缺血性心脏病之后的第二大致死原因,也是首要的严重致残原因。如果不加干预,预计到2020年卒中的人口将增加一倍。相反,如果应用已有的知识,将会使一半人免于卒中的危害。 《宣言》指出,预防是最值得去做的,尤其是发展中国家,需要鼓励健康的生活方式,使用一级预防和二级预防中的有效药物,遏制未经证实、高花费的或错误的做法,通过公共词汇、核心教程、在线资料、远程教育和临床观摩学习来全面教育健康职业者。要建立跨学科的卒中医疗和康复团队,尤其是建立简单、综合的卒中单元,满足卒中患者的需要。 2014年我国的宣传主题是“重视中年人的卒中风险”。
脑血管疾病是由于各种原因引起的脑血管循环障碍,临床上可见剧烈头痛、头昏,口眼歪斜,语言障碍,偏瘫,大小便失禁,抽搐、昏迷等多种症状或体征,严重者很快发生脑疝死亡。发病突然。又称为脑血管意外。 一般由长期动脉粥样硬化、高血压、风心病、心源性栓塞、动脉炎、血液病、代谢病、药物反应、肿瘤、结缔组织病等,也可由外伤所致。个别病人病因未明。上述原因可致脑部血管狭窄、闭塞,这可使脑局部缺血或因血管破裂而出血引发脑血管病,即众所熟知的脑梗死或脑出血。 流行病学调查表明:一些因素与脑卒中的发生密切相关,认为是本病的致病因素,又称危险因素。它们分为两类:一类是无法干预的如年龄、基因、遗传等;另一类是可以干预的,如能对这些因素予以有效的干预,则脑血管病的发病率和死亡率就能显著降低。引起脑中风的危险因素有:年龄、遗传、高血压、低血压、心脏病、心律失常、颈动脉狭窄、眼底动脉硬化、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、吸烟、饮酒、肥胖、口服避孕药物,饮食因素如高盐、多肉、高动物油饮食,饮浓咖啡浓茶、重体力活动过量等,均是脑血管病的危险因素。 通过干预可干预性危险因素,可明显降低脑血管病的发生。如合理调控血压。对于高同型半胱氨酸血症,可进食新鲜蔬菜、水果、瘦肉、鱼肉等以增加叶酸、维生素B6、B12的摄入量,降低危险因素。
1997年4月11日,世界卫生组织(WHO)确定每年的4月11日为“世界帕金森病日(World Parkinson's Disease Day )”。也是英国医生詹姆斯帕金森博士的生日。 帕金森病是常见的神经系统变性疾病,多在60岁以后发病,病人动作缓慢,静止时手、头或嘴不自主震颤,肌肉僵直,身体僵硬、姿势障碍等。多先从一侧肢体出现,逐步扩展至对侧或全身,晚期病人生活不能自理。最早英国医生詹姆斯帕金森称“震颤麻痹”。后来发现尚有面具脸(面部表情减少、呆板)、慌张步态(走路时小碎步且越走越快)、小写症(写字越来越小)、行走时上肢无前后摆动等。 帕金森病的病因仍不清楚,主要与年龄老化、遗传和环境等综合因素有关。研究发现,喝绿茶的人帕金森病的发病率较低。 帕金森病的药物治疗是首选治疗手段。目前应用的药物或手术治疗,只能改善症状,不能阻止病情的发展,更无法治愈。 普及帕金森病防治知识,早期诊断、早期治疗,已成为当务之急。早期的药物治疗不但可以明显提高帕金森病病人的自理生活能力,并且可以提高病人的生活质量和存活率。 让我们共同关注帕金森病,关爱帕金森病人,健康生活!
1 概述 外国口音综合征(foreign accentsyndrome,FAS)最早在1907年由PierreMarie报告,1例巴黎人右侧偏瘫后出现明显的伦敦Alsatian口音。1919年Pick
唑尼沙胺添加治疗帕金森病1帕金森病治疗现状帕金森病(PD)患病率仅次于Alzheimer病。一般估计发达国家普通人群PD患病率0.3%,60岁以上增至1%,85岁以上老人为4%~5%。近年来研究报道,日本普通人群PD患病率从1980年的145.8/10万增至2004年的166.8/10万。PD可见明显的运动特征和非运动特征。早期运动特征可见震颤,强直和运动缓慢,姿位不稳常见于疾病晚期。非运动特征包括认知功能和精神改变,自主神经功能障碍和睡眠紊乱。神经病理可见纹状体黑质通路多巴胺能神经元脱失,残存神经元可见Lewy小体。PD发病机制未明。现在无治愈手段,只能对症治疗。推荐早期应用的一线药物,如左旋多巴、多巴胺受体激动剂和单胺氧化酶B抑制剂(MAO-B)等,均可增强多巴胺能神经传递。随着时间延续,出现左旋多巴疗效衰减和运动障碍,临床常见剂末现象、开关现象、多巴诱导的运动障碍,影响生活质量。虽可应用多药和联合治疗,某些病人PD症状仍然不能控制,病程晚期需要深部脑刺激治疗[1-4]。2 唑尼沙胺唑尼沙胺(zonisamide, ZNS)全称1,2-苯咯磺胺恶唑-3-甲醛磺胺(1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide),是一种半衰期较长的抗癫痫药物,最早在日本合成。ZNS现获准在美国、欧洲和韩国应用抗癫痫治疗,也用于治疗偏头痛、肥胖、情感障碍、进食障碍、神经痛等[1,5]。ZNS生物利用度约为100%。12例正常人单剂25mg口服,4小时后平均最大血浆浓度为0.118 mg/ml。达到稳态需要13~14天。生物利用度不受食物影响。离体研究证实,48.6%ZNS与人血浆蛋白结合,分布为1.1~1.7 L/kg。ZNS可在脐带血、母乳和脑脊液检出。母乳和脑脊液浓度分布为血浆的93%、75%。健康志愿者红细胞ZNS浓度较血浆高2~4倍。ZNS清除率为1.91 L/h,健康成人服用单剂25 mg半衰期为94h。重复给予14C标记ZNS,62%放射活性可在尿中检出,3%见于粪便[2]。3 ZNS治疗帕金森病的临床研究ZNS治疗PD属于偶然发现。2001年日本学者Murata等[6]报道1例PD病人出现癫痫发作,即给ZNS300mg治疗,发现癫痫发作控制良好同时,PD症状也戏剧性改善,尤其是运动波动即剂末现象改善最明显。之后逐渐开展相关研究。Murata等[5,6]研究9例晚期PD病人进行的开放性ZNS试验,证实每日50~100 mg添加治疗可明显减轻症状,改善肢体强直、震颤和姿位不稳,尤其是剂末现象,良好耐受。1.5年后疗效逐渐衰减,但30%以上病人UPDRS总积分改善可持续近3年[7]。Nakanishi等[8]研究9例PD服用ZNS对震颤的作用。PD病人原有症状均控制满意,但震颤疗效不佳。添加ZNS后,其中7例震颤程度明显减轻。 Murata等[5]报道日本全国ZNS多中心随机双盲对照试验结果,评估ZNS单日剂量25、50、100mg辅助治疗PD病人疗效、安全性和耐受性。共有58个单位参加试验,326例入选者为20~80岁PD病人,他们存在左旋多巴治疗的多种相关问题,如剂末现象、开关现象、冻结现象、无“开”或迟发性“开”、或左旋多巴剂量不足等。最后有279例完成治疗,47例停止治疗(安慰剂组8例,25mg组7例、50mg组11例,100mg组21例)。最常见原因是副作用(安慰剂组4例,25mg组5例、50mg组4例,100mg组9例)[5]。左旋多巴疗效不好PD病人先给安慰剂2周,除了左旋多巴外,再给予12周ZNS 25, 50或100mg/d或安慰剂治疗,之后是2周减量期。主要终点事件是改良PD量表积分(Unified Parkinson's Disease Rating Scale,UPDRS) PartIII。次级终点事件包括总的“日间关”时间,UPDRS I、 II和IV积分,改良HYS(Modified Hoehn and Yahr Scale)积分。结果发现与安慰剂相比,25、50mg组原发性终点事件明显改善,“关时间”持续时间在50、100mg剂量组明显缩短。ZNS组病人运动障碍并未增加。25mg组、50mg组、安慰剂组间副作用类似,但100mg组则明显增高。提出ZNS 25~100mg/d辅助治疗PD安全、有效,可良好耐受 [5]。 关于ZNS辅助治疗PD的临床试验,目前有2项12周多中心随机双盲对照IIb/III期试验和1项1年开放试验,仅有IIb/III期试验结果公布。曾研究了50、100mg/d剂量,但疗效并不优于25mg/d。12周临床试验,病人随机分组,剂量分别为ZNS25 mg, 50 mg,100 mg或安慰剂口服1/d。研究前4周维持原有左旋多巴治疗,排除治疗运动障碍和精神症状。1年试验共92例病人服用ZNS25~100 mg/d。根据改良UPDRS量表积分。结果发现ZNS25 mg添加治疗运动功能改善最明显[2]。其他临床应用情况。在临床常见原发性震颤(essential tremor, ET)和PD重叠。ET先于PD症状出现,尸检证实ET病人存在Lewy小体,功能性神经影像和中脑超声重叠性异常等证据支持二者之间存在重叠。Shahed和Jankovic1提出应称为ET-PD综合征。迄今仅少数研究采用β阻滞剂治疗PD震颤和刺激丘脑腹中间核外,单一药物治疗同时并不能控制另一种疾病。Bermejo[9]评估了ZNS治疗ET-PD综合征的疗效,6例病人入选,均有姿位性或动作性震颤, 在出血PD症状之前上述症状持续至少5年,其中2例肢体和声音震颤,2例头部和肢体震颤,1例躯干和肢体震颤,最后1例仅肢体震颤。4例动作性震颤,2例同时有动作性和姿位性震颤。同时存在PD表现,如运动缓慢、强直和步态不稳。5例静止性震颤,5例再现性震颤和5例再现性震颤,后者指静止性震颤经过不等的延迟后再次出现。这些病人诊断ET-PD综合征。给予ZNS 50mg/d添加治疗,滴定剂量到200 mg/d。疗程至少60天,最大剂量最少45天。结果发现4例震颤改善,包括动作性、姿位性和静止性;P5例D症状改善,如强直和运动缓慢。主要副作用是2例嗜睡、1例感觉异常。但无人停药。提出ZNS可有效治疗ET或PD病人[9] 。4 作用机制 ZNS在PD中的作用机制未明。4.1 药效学据认为ZNS可激活多巴胺合成。大鼠模型证实纹状体和海马左旋多巴和多巴胺及其代谢产物水平升高。1-甲基-4-苯基-二氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)处理小鼠和绒猴给予ZNS后纹状体多巴胺转换率升高。ZNS抑制小鼠纹状体MPTP诱导的多巴胺、代谢产物二羟苯乙酸和高香草酸耗竭。ZNS可增强和延长大鼠PD模型和PD病人左旋多巴效应。大鼠离体研究证实ZNS可极大抑制纹状体MAO-B。大鼠离体研究证实ZNS对儿茶酚甲基转移酶或钙离子依赖性多巴胺释放无影响,对5羟色胺(5-HT1,2,3,4,5A,6,7)、谷氨酸(NMDA, AMPA或红藻氨酸)或腺苷受体(A1, A2A或A2B)无亲和力。大鼠给予ZNS后可见额前内侧皮质多巴胺释放增加,但5-HT1A受体拮抗剂(WAY100635)预处理则消失。ZNS代谢产物是否具有抗PD效应未明[2]。Murata[7]证实ZNS增加纹状体多巴胺含量,经激活多巴胺合成和刺激酪氨酸羟化酶mRNA水平。ZNS中等抑制单胺氧化酶MAO-B。对多巴胺受体、多巴胺转运体或多巴胺释放无影响。ZNS对谷氨酸受体、腺苷受体或5-羟色胺能系统无作用,据认为上述系统是多巴胺系统以外的抗PD药物有效作用点。因此,提出激活多巴胺合成和中等抑制MAOB水平是ZNS主要机制[7]。实验研究证实ZNS可抑制大鼠骆驼蓬碱(harmaline)和氧化震颤素(氧特莫林oxotremorine)诱发的震颤[1,10]。 Gluck等[11]采用微透析技术研究切除黑质大鼠模型,给予外源性ZNS后,检测黑质切除同侧纹状体透析物多巴胺,3,4-二羟苯乙酸(3,4-dihydroxyphenylacetic acid,DOPAC)和高香草酸(homovanillic acid,HVA)水平。发现ZNS本身对DA、DOPAC、HVA或旋转行为并无影响。给与卡比多巴-左旋多巴可致黑质切除对侧旋转行为轻微改善,也无纹状体儿茶酚胺释放指数相应增加。相反,动物先给卡比多巴和ZNS处理,再给左旋多巴,30分钟后可见对侧旋转行为明显增加,在ZNS-左旋多巴注射20分钟后,至少持续90分钟。与黑质切除动物一致性的旋转行为相反,不到一半大鼠可见多巴胺释放的神经生化证据。上述有效者给予卡比多巴-左旋多巴-ZNS后可见DOPAC水平升高300%。提出ZNS具有抗帕金森病作用,可以减小左旋多巴的剂量。4.2 离子通道。ZNS对电压门控钠离子通道起抑制作用,调节癫痫相关的神经元点燃,尚可阻断T型钙通道,不影响L型通道,可致重复性点燃活性减弱,发挥抗癫痫活性,类似于丙戊酸和乙琥胺[1,10]。ZNS对T型钙离子通道和氧化应激作用明显,也发挥治疗益处[2,7,9]。4.3 神经递质ZNS尚对神经递质作用,其中包括单胺能、谷氨酸能、5羟色胺能和胆碱能递质。近期实验研究发现ZNS具有GABA受体的调质,尽管与之并无亲和力。ZNS可致神经元兴奋性氨基酸转运体1水平升高,导致兴奋性氨基酸水平降低。ZNS虽不直接作用于GABA或谷氨酸能受体,但可间接修饰GABA能和谷氨酸能神经递质传递[1,10]。近期临床观察发现,已经服用足量司来吉兰的PD病人再给ZNS仍然有效,表明ZNS对MAOB抑制性活性并无临床相关性[1,9-10,12]。4.4 神经保护作用离体研究发现,ZNS可见神经保护作用,包括经转换为黑色素,稳定细胞外过量多巴胺和多巴胺鲲,增加谷胱甘肽水平和二氧化锰歧化酶表达,阻止缺血缺氧性损伤,清除羟自由基和一氧化氮自由基,抑制一氧化氮合成酶活性,减少脂质过氧化。MPTP处理小鼠给予ZNS可抑制神经元酪氨酸羟化酶脱失(涉及多巴形成),增加纹状体和黑质星形细胞胶质原纤维酸性蛋白的水平,后者水平降低可致神经变性[1,2]。一般认为氧化应激是PD多巴胺能神经元变性的突出机制,上述机制可能有效[1,13,14]。多巴胺醌导致多巴胺能神经元特异性氧化应激的神经毒性在PD发病机制和/或进展过程中起着重要作用,因为多巴胺醌可与几种PD致病性分子共轭(如酪氨酸羟化酶,α共核蛋白和parkin)形成蛋白结合性醌,因此抑制蛋白功能。Asanuma等[15]研究细胞游离系统和培养细胞ZNS处理后对过量细胞溶质游离多巴胺诱导醌的神经毒性。在游离细胞系统共同孵育多巴胺和ZNS,经形成多巴胺-半鲲和多巴胺铬可致DA转换成稳定的褪黑素。长期处理(5d)可致鲲蛋白减少,多巴胺/多巴胺铬增加。ZNS可明显抑制四氢生物喋呤诱导的鲲蛋白形成,增高细胞溶质游离多巴胺。表明ZNS经诱导囊泡外细胞溶质多巴胺含量增多发挥抗多巴胺鲲形成作用。Yano等[16]检测ZNS对抗小鼠MPTP的神经毒性。发现给药5天后,可减少纹状体MPTP诱导的多巴胺、DOPAC和HVA缺失,减少酪氨酸羟化酶阳性神经元脱失,增加纹状体和黑质胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)阳性星形细胞数量。Western blot研究也证实该药可在给药5天后阻止酪氨酸羟化酶蛋白水平降低,增加纹状体GFAP蛋白水平。正常小鼠给予该药后纹状体多巴胺、DOPAC和HVA含量无明显变化。表明ZNS可能是经增强多巴胺系统酪氨酸羟化酶活性对MPTP小鼠PD模型提供神经保护作用。5 剂量和安全性ZNS用于抗癫痫治疗剂量推荐是400~600mg/d,副作用包括Stevens-Johnson综合征,中毒性表皮坏死,红皮病,超敏反应,发育不良性贫血,粒细胞缺乏症,纯红细胞再生障碍,血小板减少症,急性肾功能障碍,间质性肺炎,肝功能障碍,黄疸,横纹肌溶解症,肾脏钙化,出汗减少所致热休克,幻觉,偏执,意识混乱,谵妄和精神症状。罕见尚有血清免疫球蛋白水平异常和猝死。美国FDA报道可使代谢性酸中毒危险增高和自杀[2,8]。ZNS作为抗癫痫药已经15年以上,治疗PD每天剂量100mg以下,明显低于癫痫治疗剂量,但应注意到PD病人一般明显大于癫痫病人年龄,可能具有PD特异性副作用。一般包括嗜睡、淡漠、体重减轻、便秘。幻觉和运动障碍发生率在ZNS和对照组类似,表明ZNS25~100mg/d可以耐受。ZNS 25mg/d、50mg/d可良好耐受,副作用发生率与安慰剂无差异。但100 mg/d则有明显副作用。主要副作用是运动障碍,食欲下降,嗜睡,幻觉,血清肌酐升高。某些副作用如失眠、虚弱、嗜睡和恶心在50 mg/d剂量组明显高于25mg/d剂量组。3期试验发现1例猝死,其他严重并发症包括恶性综合征,横纹肌溶解症,肾结石[2,8]。日本ZNS作为左旋多巴添加治疗,批准剂量为25 mg,口服,1/日,与食物无关。禁忌症为孕妇或对药物过敏者。癫痫病人对氨苯磺胺药物过敏者禁服。严重肝病或老年人慎用[2]。并用某些药物如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和利福平,可影响ZNS药物代谢,增加ZNS清除率。因此需要调整剂量。同时服用拉莫三嗪或丙戊酸钠,酮康唑和西咪替丁并不影响ZNS药代。ZNS及代谢产物主要从肾脏排泄,急性肾功能障碍或血清肌酐持续升高者应及时停药。缺乏肝功能障碍应用时资料,严重肝功能障碍病人不推荐,轻中度肝功能障碍病人应慎用[2]。6 展望 21世纪开始提出PD治疗的新理念,左旋多巴具有毒性作用,多巴胺激动剂可发挥神经保护作用;PD病人无痴呆或精神病时初始治疗应采用多巴胺激动剂。多巴胺激动剂治疗较左旋多巴相关的运动并发症更少,但副作用如幻觉、嗜睡等较左旋多巴多。ZNS(25~50mg/d)可改善晚期PD病人运动和剂末现象,无明显加重运动障碍[1,3]。期待进行关于该药的大样本详细研究。
夜间进食综合征(night-eating syndrome)最早于1955年报道,但直到1990年才得到重视。2/3夜发性相关进食疾病病人为女性,典型始于成人早期,虽然可从儿童早期到成人不等。多数病人最终进入夜间狂闹。临床可见夜间多次觉醒和进食、喝水等。每晚至少觉醒1次,冲动性寻找食物,充分进食后再次入睡。寻找食物的动机定义为紧急寻找食物并快速吞咽进食,而实际并不饥饿。病人当时完全觉醒,早晨可清楚地回忆上述事件。尽管缺乏饥饿感,仍然感到非进食不可,喜好高热量食物(如全奶、奶昔、花生酱)。常空手食用通心粉和肉团。也出现奇异的行为,如进食奇怪的混合物o或无营养的物质 (如猫食、盐和糖“三明治”,咖啡渣和牛奶混合物,黄油盖,氨水清洁液)。常见晨间食欲缺乏和腹部扩张,体重过量、灰心。1/3病人可见受伤,如准备和进食时撕裂伤和烧伤。罕见喝酒,不做清洁。可见晨起厌食,夜间进食过量和失眠。神经内分泌研究表明,夜间进食者血浆褪黑素(melatonin)和瘦素(leptin)夜间升高的水平明显降低,而血浆皮质醇水平明显升高。多导睡眠图研究发现睡眠效率水平较低,觉醒次数增多,夜间进食时段与非REM睡眠相关。进食潜伏期即觉醒与咀嚼开始之间的间隔短于30秒。最常见与睡行症相关,也可见于不安腿综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停、发作性睡病、酒精、鸦片和可卡因滥用戒断后、戒烟、应激特别是分离焦虑,药物治疗,多种器质性和神经疾病(如偏头痛、自身免疫性肝炎,脑炎)。日间进食疾病(如贪食症,神经性厌食)与睡眠相关进食疾病截然不同。主要是治疗潜在的睡眠疾病。可用多巴胺能药物(如左旋多巴、息宁)、苯二氮卓类(氯硝安定)、阿片类(如可待因)单药或联合治疗有效。盐酸氟西汀和安非拉酮也可。心理治疗和行为治疗无效。
睡行症(梦游症somnambulism)多有睡惊症病史,发病率1-15%,发病高峰在4-8岁,常在青春期后缓解。如持续到成人期,很多学者认为存在潜在的精神病理学。多导睡眠图证实始于睡眠的3-4期,常在第1、2个慢波睡眠的末端。患者在睡眠中突然坐起,意识朦胧,问话不答,在床上摸索不停,或下地徘徊,或做一些日常动作,可外出游荡,喃喃自语。无目的的徘徊,无明显原因搬运、家具,不适宜地进食,在箱柜中撒尿,走到房子外面,罕见可驾车。受累病人常睁大眼睛,但不能语睡行者进行交流。狂热或攻击性行为,使用刀、枪等武器,或平静悬挂活动(如走出窗外、在房子外面游荡)可使本人或他人受伤或致死。曾报道杀人睡行症。睡行症常在睡眠15分钟-2小时后出现,成人可见于任何睡眠时段,持续时间各异。有时可发生意外受伤。发作持续数分钟至半小时不等。发作后可自行上床或席地入睡,醒后不能回忆经过。发作期EEG可见高度同步化的d波,EMG可见波幅升高。诊断需与夜发性部分性癫痫鉴别,夜发性部分性癫痫在浅睡期可见EEG痫性放电,白天也有发作,抗癫痫治疗有效。治疗可用苯二氮卓类或三环类药物。
为睡眠相关的刻板性牙齿研磨运动,常见于儿童和成人。精神发育迟滞、脑瘫儿童和明显心理性应激成人发生率较高。约5%的普通人群可致牙齿磨损。睡眠磨牙主要见于1、2期睡眠和REM睡眠, 85-90%普通人群可见磨牙。儿童磨牙常占5-20%,有时可达10-50%。年轻成人可占2-5%和10-50%,成人和老年人分别为1-5%和6-50%。磨牙的发生率随着年龄增长逐渐下降。睡眠磨牙无性别差异。睡眠磨牙的病因未明。可分为3型:磨牙(产生典型的摩擦声音)、牙齿咬紧、牙齿轻扣或下颌拉紧。摩擦声音常被同床者发现,视为不愉快体验,磨牙可致牙齿磨损异常,牙周组织损伤或下颌疼痛。睡眠磨牙为口部习惯性动作,可见颞下颌肌肉节律性活动,导致睡眠中牙齿强制性接触。多常伴随牙齿咬紧或研磨,声音响亮。阻塞性睡眠呼吸暂停、严重打鼾者、日间中等嗜睡、严重酗酒、饮用咖啡因、吸烟者、高度应激生活事件、焦虑者等发生睡眠磨牙的危险性较高。其他如说梦话、睡眠中猛烈或有害行为、睡眠麻痹、催眠幻觉等也与睡眠磨牙相关。尚无有效治疗,可试用牙垫。鉴别情形罕见咬肌源性肌阵挛,可类似于睡眠磨牙。
1897年德国Bayer 公司Felix Hoffman首先合成乙酰水杨酸,1899年以商品名阿司匹林作为抗炎、解热、镇痛药进入临床。1967年Quick报道,阿司匹林可延长出血时间,之后又报道阿司匹林具有抗血小板作用[1]。1966年Quick发现,并非所有Ⅷ因子缺乏者服用阿司匹林后均出现出血时间延长,提出了阿司匹林抵抗这一概念。Smith和Willis随后报道,阿司匹林可抑制血小板产生前列腺素,但不能抑制凝血酶诱导的血小板聚集[2]。抗血小板治疗可使心脑血管病患者发生脑血管病的危险性降低23%,但相当多的患者也存在阿司匹林抵抗[3-5]。1 阿司匹林抵抗的概念阿司匹林抵抗系指阿司匹林不能阻断血栓形成、延长出血时间、抑制血栓素的生物合成,在体外试验中不能发挥抗血小板作用[6]。Gum等[7,8]研究了325例稳定型心血管病单纯服用阿司匹林325 mg/d,疗程7 d以上的患者。他提出了阿司匹林抵抗的实验室标准,即10 mmol/L浓度腺苷二磷酸时血小板平均聚集70%,0.5 mg/ml浓度花生四烯酸时血小板聚集20%,符合上述2个条者称为阿司匹林抵抗,符合其中一条者称为阿司匹林半敏感者(aspirin semiresponders)。阿司匹林抵抗或阿司匹林半敏感者多为女性,吸烟者较少。阿司匹林抵抗、阿司匹林半敏感者有随年龄增长而增加的趋势。阿司匹林敏感性在不同种族、有否患有糖尿病、血小板计数的高低、有无肝肾疾病的患者之间无明显差异[9]。Grundmann等[4]报道,53例患者服用阿司匹林(100 mg/d)进行二级预防,其中18例无症状者至少在24个月内未出现过脑血管病症状,35例有症状者3 d内患过缺血性脑血管病或TIA,平均疗程至少60个月。结果发现,有症状者凝血时间明显缩短,12例凝血时间正常(34% 无效),而无症状者凝血时间均延长。Helgason等[10]研究了113例在卒中预防中和33例急性卒中发病前服用不同剂量阿司匹林(325、650、975和1 300 mg/d)患者的血小板功能抑制情况。结果发现,85例 325 mg/d、6例 650 mg/d可见血小板聚集完全受到抑制,22例血小板聚集部分受到抑制的患者中9例增量325 mg/d、5例剂量达650 mg/d、1例剂量达975 mg/d时血小板聚集也完全受到抑制。3例服用1 300 mg/d者血小板功能仍只部分受到抑制。Helgason等[11]研究了306例复发性卒中患者,阿司匹林剂量从325 mg/d增至1 300 mg/d,随访33个月。结果发现,阿司匹林抵抗的发生率为8.2%。29 652例高危患者长期服用阿司匹林,2年后血管病(急性心肌梗死、卒中、血管性死亡)的发生率为12.9%,而29 743例对照组为16.0%,二者比较有显著差异(P<0.05)[8]。Friend等[3]研究了阿司匹林对56例高脂血症患者的疗效,发现疗效差者总胆固醇和低密度脂蛋白浓度均高于疗效好者。Macchi等[12]报道,98例服用阿司匹林 (160 mg/d)至少1个月的患者中,阿司匹林抵抗发生率为29.6%,且阿司匹林抵抗者多为Pl(A1/A1)基因型。其中,25例改用阿司匹林 300 mg/d至少1个月后复查,结果11例凝血时间未延长,且均为Pl(A1/A1)基因型。某些学者发现,与对照组相比,阿司匹林抵抗者虽经氯吡格雷和肝素抗凝治疗,但CK-MB升高的危险性仍然增加2.9倍[13]。2 阿司匹林抵抗的机制2.1 生物利用度剂量不足、依从性差、水杨酸蓄积干扰阿司匹林接近环氧合酶(COX)-1结合位点、同时服用短效非甾体抗炎药(NSAID)可阻断阿司匹林的长效作用或质子泵抑制剂可使阿司匹林丧失疗效[2]。Catella-Lawson等发现,NSAID(如布洛芬)可干扰阿司匹林对COX-1的不可逆性抑制,与COX离子通道内的对接位点竞争性抑制相关[6]。2.2 血小板功能异常血小板转换率改变,产生新的非阿司匹林化血小板;新合成的血小板COX-2表达程度不同;血小板对腺苷二磷酸、胶原蛋白的敏感性升高。COX为前列腺素生物合成的限速酶,有COX-1和COX-2两种形式。COX-1可在多数细胞和组织表达,调节血小板功能活性,调控止血。正常情况下,在多数组织检测不到COX-2 mRNA和蛋白。COX-2见于血管内皮细胞、平滑肌细胞和血小板,半衰期较短。COX-2诱导提供前列腺素H2生成的替代途径,甚至阿司匹林治疗的血小板生成血栓素A2(TXA2),刺激血小板聚集。不同患者COX-2的表达程度不同。某些促炎或促有丝分裂刺激,如细胞因子、生长因子、内皮素等可诱导COX-2表达,介导炎症和免疫反应。阿司匹林通过抑制COX依赖性TXA2形成而抑制血小板聚集。COX-1受到抑制时,TXA2合成和血管内皮细胞前列环素(PGI2)的合成障碍,PGH2生成受到抑制。TXA2促进血小板聚集和血管收缩,而PGI2抑制血小板聚集、诱导血管舒张,故阿司匹林有抗血栓形成和促进血栓形成双重作用。阿司匹林可抑制COX-1,但不能抑制高浓度COX-2[1,8,14]。Weber等[14]发现了3种COX-2蛋白特异性抗体。与COX-1相比,阿司匹林抑制COX-2的作用要弱170倍。如果阿司匹林抑制90%以上的TXA2,则很少量的COX-2即可影响临床疗效。2.3 血小板多态性PI胶原蛋白受体多态性;COX-1、COX-2、TXA2合成酶或其他花生四烯酸代谢酶多态性;PI纤维蛋白原GPⅡbⅢa多态性; F Val34Leu多态性,导致小剂量阿司匹林对XⅢ因子激活抑制。2.3.1 COX-1基因多态性PGG/H合成酶或COX-1为类花生酸产生的第1个酶,将花生四烯酸(AA)转化为PGG和PGH。COX有两种酶解活性:COX活性催化PGG形成,氢过氧化物酶活性(HOX)将PG还原为PGH。PGH经COX酶作用进一步分解成PG和TX。阿司匹林不可逆性抑制COX-1,阻断TXA2形成,COX-1基因多态性可能是阿司匹林抵抗的结构基础。多年前,研究人员研究羊PG/H合成酶(COX-1),分离出的DNA含有COX-1全部编码区域,发现COX-1有三种可能糖基化位点,其中二个位于氨基分子末端。阿司匹林可使COX-1氨基位点在靠近羧基末端的丝氨酸530位点发生乙酰化。在羊实验中,研究人员以丙氨酸替代Ser-530形成突变Ala-530,发现天然、突变COX 互补DNA(cDNA)均有类似COX-1、HOX(COX-2)活性,但仅天然型COX Ser-530可为阿司匹林不可逆性阻断。阿司匹林导致COX-1乙酰化在530位点形成凸出侧链,干扰氨基酸结合,但不见于突变型。其他研究人员后来在猿猴细胞529位点表达人PI和人红白血病细胞cDNA,发现丝氨酸529位点多态性可致COX活性明显下降,几乎不能检出[15]。2.3.2 PI和血管内皮细胞COX-2 mRNA过度表达COX-2为1991年发现的第2个COX活性基因。COX-2可使PG还原为PGH,在炎症和细胞生长中起着重要作用,结构类似于COX-1。COX-2主要见于脑和脊髓,也可在妊娠、分娩时表达。采用RT-PCR、western blot研究20例正常人COX-2mRNA、蛋白的表达,发现所有PI均可见COX-2阳性表达。另一项研究检测人血管内皮细胞COX-1、COX-2的PG水平,发现白介素1β(IL-1β)可上调COX-2活性,与TAX2相比(增加2倍),PGI2、PGE2生成增加(分别增加54、84倍),而COX-1的表达水平则无明显变化。上述材料表明在炎症和动脉硬化时,COX-2可致血管内皮细胞TXA2生成增加[15]。2.3.3 PI受体多态性PI膜糖蛋白(glycoproteins,GP)Ⅱb/Ⅲa受体在PI聚集中起着重要作用。阿司匹林经干扰COX非依赖性细胞内信号转导影响GPⅡb/Ⅲa的调节。COX非依赖性信号转导途径包括跨膜蛋白受体、磷脂酶、钙离子释放、腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶、蛋白激酶C。某些微弱激动剂,如ADP、肾上腺素、胶原蛋白所致的GPⅡb/Ⅲa激活可由阿司匹林部分性阻断,如有PLA2基因型,上述替换途径可进一步削弱抗PI作用。PI激动剂,如TXA2,经细胞内信号激活GPⅡb/Ⅲa受体。GPⅡb/Ⅲa受体一旦成为配体竞争状态,即与纤维蛋白原和纤维蛋白原受体结合,促进PI聚集[15]。PI基因Pl(A1/A2)、C807T、C-5T Kozak 分别编码GPⅢa、GP Ⅰa/Ⅰia、GP Ⅰb 。整联蛋白(integrin) α2β 3为纤维蛋白原受体,也称von Willebrand因子。正常PI表面仅少量表达,存在个体差异,可介导PI聚集。整联蛋白有数种遗传性双态现象(dimorphisms),其中两种最常见等位基因 2等位基因编码Leu-33(PIA1或HPA-1a)和Pro-33(PIA2或HPA-1b),高加索人的等位基因频率分别为0.85、0.15。2个GP多态性与PI表面受体密度相关,涉及GPⅠa/Ⅱa(C807T多态性)和GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ(C-5T Kozak多态性)受体黏附。大量证据表明,GP受体多态性是动脉血栓形成的遗传危险因素,GP受体多种等位基因变异可致黏附受体成分表达、功能、免疫遗传学的多样性。胶原蛋白为PI重要激活因子,GpⅠa/Ⅱa受体密度增加反映了可能的凝血危险因素。Homoncik等研究10例正常人服用100 mg/d 11 d,发现GPⅠa/Ⅱa水平最高者凝血时间最短,提出基因决定的胶原蛋白受体密度可影响基础凝血时间和阿司匹林诱导的凝血时间。Macchi等[12]发现阿司匹林抵抗与C807T、C-5T Kozak多态性无关,而与纯合型A1等位基因相关。Cooke等发现PIA1/A2、PIA1/A1PI在肾上腺素和ADP中聚集相同,离体阿司匹林干预可强烈抑制PIA1/A2基因型。Michelson等发现与其他基因型相比,在无阿司匹林干预时,PIA2(+)对ADP激活阈值较小。Lutomski等发现肾上腺素诱导的PIA1/A2在阿司匹林药理学相关浓度2.5 5 μmol/L时最敏感[8,12,15]。Moshfegh等研究177例心梗、89例对照,发现GpⅠa/Ⅱa基因807T(873A)纯合型为16.4%,对照组为5.6%,发现等位基因携带者危险性增加3倍。807T纯合型携带者如同时吸烟,则AMI危险性增高,吸烟可致PI聚集增强[15]。2.3.4 PITXA2(TP)受体Cayatte等研究载脂蛋白E基因敲除小鼠,发现给TP受体拮抗剂可明显减轻主动脉根部损害和细胞间黏附分子1(ICAM-1)表达,而阿司匹林则否。离体实验给予TP受体拮抗剂可阻断TP激动剂诱导的内皮细胞ICAM-1表达[16]。2.4 PI与其他血细胞、衍生物的相互作用其他因素包括红细胞诱导的PI激活阻断不足;阿司匹林化PI、血管细胞的跨细胞花生酸代谢;单核细胞-局噬细胞衍生TXA2;COX-1/COX-2催化的血管性PGI2作为TXA2调质或血管性纤溶酶原激活剂(r-PA)释放。PI、红细胞相互作用通过PI释放反应、类花生酸生物合成、PI募集可影响PI反应性。红细胞可诱导血栓素B2(TXB2)合成增加,释放5-羟色胺、β血小板球蛋白(thromboglobulin,β-TG)、额外ADP,表明红细胞可调节PI类花生酸的形成。研究5例健康志愿者服用小剂量阿司匹林(50 mg/d,15 d)PI、红细胞的相互作用,发现阿司匹林可下调红细胞对PI反应的增强作用,最大抑制见于首剂500 mg,2 3周后,红细胞逃脱抑制,PI反应性增强。研究82例(62例心脏病服用阿司匹林 200 mg/d,20例卒中服用阿司匹林 300 mg/d-1,连用3月以上),发现2/3患者服用200~300 mg/d-1阿司匹林不能阻断PI聚集。可分为3组:1组(32例,39%)不论有无红细胞,阿司匹林均可阻断PI募集;2组(37例,45%)单独评估PI时,可阻断PI募集;但如存在红细胞,则有PI募集;3组(13例,16%)刺激PI时即有PI募集,红细胞可使之增强[5]。2.5 其他因素肾上腺素水平升高(过量身体锻炼、精神应激);吸烟;氧化应激和F2异前列腺素(PGF2α)生物合成,后者为非酶解过氧化的花生酸生物产物;阿司匹林与乙酰胆碱介导的一氧化氮抗PI和扩张血管的相互作用。红细胞可促进血栓形成,增强PI反应性[2,6,8]。阿司匹林促进内皮功能改善,出现剂量依赖性平滑肌血管扩张,介导一氧化氮和超极化因子释放,而动脉硬化、动脉硬化危险因素如高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟等可使之减弱,与内皮衍生的释放因子缺乏相关。晚近研究19例冠状动脉硬化或动脉硬化危险因素患者(经血管造影证实),发现给予1克阿司匹林赖氨酸盐水静注后,血管扩张作用明显增强,而无动脉硬化患者则否[1]。氧自由基分解的脂质过氧化非酶解过程可产生多种PGF样生物质,8-iso-PGF2α为其中的一种血管收缩剂(也称8-epi-PGF2α),可增强PI与其他PI激动剂的反应。PGF2α源于花生四烯酸的COX作用,细胞激活时释放,在血浆中循环,在尿中排泄。PGF2α水平升高见于不稳定心绞痛、糖尿病、高脂血症、吸烟者,表明上述患者氧化性损伤的危险性增高,自由基生成增多,抗氧化作用减弱,导致阿司匹林不敏感性血栓素的生物合成。可能的解释为单核细胞和巨噬细胞的COX-2诱导是局部炎症反应所致。高水平PGF2 可致胶原蛋白、ADP、花生四烯酸、PGH2/TXA2条件下剂量依赖性、不可逆性PI聚集[5]。吸烟可促发PI聚集。PI聚集增多可由PI聚集比(PAR)降低证实。PI因子4为溶酶体的成分之一,称为a颗粒。PI聚集时释放PI因子4,可中和抗血栓作用。非吸烟者、习惯性吸烟者吸烟前服用阿司匹林可阻断PAR的降低[5]。运动可增加Ⅷ因子水平和PI激活,影响凝血。某些激动剂如凝血酶、肾上腺素、去甲肾上腺素等可促进PI激活。运动后PI聚集增加可能与去甲肾上腺素水平升高相关,表明存在非COX途径的PI激活。研究11例正常对照服用阿司匹林14 d,分别给去甲肾上腺素0.15、0.75 nmol.kg-1,发现阿司匹林不能阻断去甲肾上腺素给药后的PI聚集,去甲肾上腺素可增强正常人PI聚集和分泌。运动或应激条件下交感神经激活,抗PI治疗效果不明显[5]。阿司匹林治疗的疗程也影响到阿司匹林抵抗。对150例正常人口服阿司匹林(100或300mg/d)2、6、12月前后ADP和胶原诱导的血小板聚集研究发现,服药2月时可完全抑制血小板聚集,但长期服药可使其有效性进行性下降[13]。3 阿司匹林抵抗的临床干预手段阿司匹林抵抗尚无特异性治疗,推荐的干预手段有:第一,5~40%血管病并非动脉硬化所致,需用其他治疗。第二,依从性差或药量不足(长期剂量75 mg/d),5%患者不能耐受阿司匹林或过敏,可用腺苷二磷酸受体拮抗剂氯吡格雷。第三,采用其他抗PI药物可阻断阿司匹林无效的途径。联用氯吡格雷、阿司匹林优于阿司匹林单用。联用潘生丁、阿司匹林,或华法令、阿司匹林均可改善疗效[8,11]。噻氯匹定、氯吡格雷为噻乙吡啶类药物,可选择性抑制ADP诱导PI聚集,不影响花生四烯酸代谢。噻氯匹啶、阿司匹林联用可明显降低卒中发生率,白细胞降低、PI减少性紫癜等副作用限制其应用。氯吡格雷相对安全,PI抑制较噻氯匹啶完全,发生胃肠道出血、皮肤、血液副作用几率较低。2万人3期临床试验研究尚未发生PI减少性紫癜,仅近期报道11例PI减少性紫癜。Eikelboom等提出动态观察阿司匹林治疗患者尿11脱氢血栓素B2(11-dehydrothromboxane B2)浓度,可监测发生AMI或心血管死亡危险性,及时进行干预。其他环氧化酶抑制剂如苯磺保泰松(sulfinpyrazone)、吲哚布芬(indobufen)、三氟醋柳酸(triflusal),并无抗PI作用。采用阿司匹林、潘生丁联用预防卒中,第2次卒中随机双盲对照预防试验(ESPS-2)研究6 602例缺血性卒中(76%)或3月内TIA发作(24%)病史24个月,分别服用阿司匹林 25 mg/d、潘生丁200 mg/d、二者联用、安慰剂,发现联用药物者与安慰剂相比降低危险性36.8%,与阿司匹林相比降低危险性22.1%,与潘生丁相比降低危险性24.4%,但致死性卒中发生率无明显差异。美国FDA批准Aggrenox(阿司匹林 25 mg +潘生丁200 mg)每日二次用于缺血性卒中或TIA二级预防,该药每月费用为阿司匹林的6倍,类似于氯吡格雷(Plavix,75 mg/d)。血栓素受体拮抗剂如GR 32 191、BMS-180 291(ifetroban)、BM 13.177(sulotroban)并未进入临床应用。糖蛋白受体拮抗剂如sibrafiban、xemilofiban尚未进入临床应用。